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Principe
Equipe RVRH

La découverte récente du FGF-23 (phosphatonine), dont les taux sériques élevés sont responsables de plusieurs formes de rachitismes hypo-phosphorémiques vitamino-résistants, les RVRH, a révolutionné l’idée que l’on se faisait du métabolisme du phosphore. Le FGF-23 est une hormone sécrétée par les ostéoblastes et les ostéocytes, c’est a dire par les os. Cette hormone devrait dans le cas normal être dégradé par l’enzyme Phex. Dans les RVRH lié à l’X, les RHLX, cette enzyme dysfonctionne ce qui induit (comme par un message erroné au rein) une fuite du phosphate (phosphore de l’organisme) par les urines. Contrairement aux RHLX la forme autosomale dominante : RHAD le Phex n’est pas déficient mais c’est le FGF23 qui est alors muté est n’est pas dégradable par celle-ci. On se retrouve alors dans le même schéma que les ostéomalacies oncogène TIO secrétant une quantité anormale de FGF23 et qui sont impossibles à dégrader pour l’organisme ? voir chapitre suivant. Cependant, il existe des RVRH qui ne semblent pas liés à des mutations du FGF-23 ou même de l’enzyme Phex impliquée dans sa dégradation. C’est le cas pour la forme autosomale récessive de RHAR pour laquelle on a montré que la mutation concernait la DMP1, une protéine majoritairement exprimée par les ostéocytes et les odontoblastes (plus faible quantité exprimée dans les dents). Ces patients présentent les mêmes caractéristiques osseuses que les souris déficientes en DMP-1 (voir photos) : outre le trouble majeur de la minéralisation qui définit le rachitisme, les lacunes ostéocytaires sont agrandies et le réseau de canalicules qui relie les ostéocytes entre eux est complètement désorganisé. De plus, les ostéocytes expriment des quantités abondantes de collagène de type I qui normalement est un marqueur exclusif des ostéoblastes. De façon intéressante, ces patients et leur modèle murin ont aussi des taux élevés de FGF23 circulant et leurs ostéocytes en expriment des niveaux bien plus élevés que chez les témoins. En comparaison les modèles animal RHLX et RHAR sont très proches. Ceci suggère que la DMP-1 est une protéine matricielle réprimant l’expression de FGF23 par les ostéocytes. Ainsi, l’ostéocyte contrôle, par des mécanismes encore inconnus, l’élimination urinaire du phosphate qui module la minéralisation de l’os. La question qui se pose dés l’or : Comment l’ostéocyte perçoit-il le taux de phosphate circulant ? Existe–il un capteur du phosphate circulant ? Il semblerait en effet que le 57-kDa fragment C-terminal remplisse ce rôle : http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC3179348/figure/fig07/