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MEPE et ASARM
Equipe RVRH

Il y a plus de 300 millions d’années, les vertébrés sont sortis des océans pour conquérir la gravité et les terres émergées. Au cours de cette transition, de nouvelles adaptations apparurent, comprenant des modifications ingénieuses des processus de reproduction, de sécrétion des déchets et de physiologie osseuse. Une de ces nouveautés, la coquille d’œuf, contenait une protéine ancestrale (ovocleidine-116) qui apparut probablement d’abord chez les dinosaures, et qui fut préservée, au travers de la lignée des théropaudes, jusqu’aux oiseaux et reptiles modernes. L’ovocléidine-116 est une homologue aviaire de la phosphoglycoprotéine extracellulaire de matrice (MEPE), et appartient à un groupe de protéines appelées SIBLINGS (short integrin-binding ligand-interacting glycoproteins). Ces protéines sont toutes localisées dans une région déterminée du chromosome 5q chez la souris et 4q chez l’homme. Une caractéristique générique des protéines SIBLING est l’existence de motifs acides riches en serine-aspartate MEPE-associés appelés motif ASARM. Des travaux récents ont montré que ces motifs ASARM et les peptides ASARM libérés ont des fonctions régulatoires dans la minéralisation (des os et des dents), la régulation du phosphate, la vascularisation, la calcification des tissus mous, l’osétoclasotgenèse, la mécanotransduction et la métabolisation des graisses. Le motif ASARM de MEPE et le peptide ASARM sont des substrats de PHEX, une métalloendopeptidase à zinc. Des défectuosités de PHEX sont responsables du rachitisme hypophosphatémique lié à l’X (HYP). Des indices existent qui suggèrent que PHEX intéragit avec une autre SIBLING contenant des motifs ASARM, la protéine-1 matricielle de dentine (DMP1). Les mutations de DMP1 causent des défauts rénaux et osseux identiques à ceux qui sont causés par une perte de fonction de PHEX. Dans le cas de DMP1, ceux-ci causent le rachitisme hypophosphatémique autosomal récessif (ARHR). Dans les deux pathologies (HYP et ARHR), la surexpression de FGF23 joue un rôle majeur dans la pathogenèse. De plus, dans le rachitisme hypophosphatémique autosomal dominant, la demi-vie sanguine de FGF23 est augmentée à cause de mutations activatrices. L’administration de peptides ASARM in vitro ou in vivo induit l’expression de FGF23. FGF23 est un membre de la famille de cytokines appartenant au groupe des facteurs de croissance fibroblastiques, qui sont apparus il y a 500 millions d’années avec les poissons osseux (téléostéins) qui ne comptent pas de protéines SIBLINGs. Chez les vertébrés terrestres, FGF23, comme les SIBLINGs, sont exprimés par l’ostéocyte. Les poisson osseux, par contre, sont an-ostéocytiques, et donc le lien physiologique os-rein avec FGF23 et les SIBLINGs a été consolidé quand la vie s’aventura depuis les océans vers les terres durant la période du Trias, il y a environ 300 millions d’années. Ce lien a été révélé par des recherches récentes qui suggèrent un déplacement par compétition de l’interaction PHEX-DMP1 par des peptides ASARM qui mène à une augmentation de l’expression de FGF23. Cette revue propose une discussion sur les nouvelles découvertes qui révèlent une voie de régulation os-rein originale comprenant PHEX, DMP1, MEPE, le peptide ASARM et FGF23. Cette voie n’impacte pas seulement la formation osseuse, la minéralisation ostéo-rénale et l’homéostasie rénale du phosphate, mais aussi le métabolisme énergétique. L’étude de cette nouvelle voie est pertinente pour le développement de nouvelles thérapies : les troubles osseux-dentaires par perte minérale, l’ostéodystrophie rénale, la maladie rénale chronique (CKD), les maladies rénales avancées, la calcification artérielle ectopique, les troubles cardiovasculaires par calcification rénale, le diabète et l’obésité.

Traduit de l’anglais à partir de : Rowe PS. Regulation of Bone-Renal Mineral and Energy Metabolism : The PHEX, FGF23, DMP1, MEPE ASARM Pathway. Crit Rev Eukaryot Gene Expr. 2012 ;22(1):61-86.

Un grand merci à Peter Rowe pour son autorisation :

- http://experts.kumc.edu/people/818-Peter_Rowe
- http://www.kumc.edu/school-of-medicine/kidney-institute/faculty/peter-s-n-rowe/rowe-laboratory.html